Klinische Forschergruppe KFO 311

(Prä-)terminales Herz- und Lungenversagen: mechanische Entlastung und Reparatur

In dieser Forschungsinitiative wollen wir an der Medizinischen Hochschule Hannover optimierte Behandlungsstrategien für Patienten mit Herz- und Lungenversagen entwickeln. Diese Erkrankungen sind mit einer schlechten Lebensqualität und hohen Sterblichkeit verbunden. Innerhalb der letzten Jahre hat die interdisziplinäre Versorgung dieser Patienten mit technischen Systemen (wie implantierbare Pumpensysteme oder Kunstherzen) an Bedeutung gewonnen. Diese Systeme können Herz und Lunge entlasten oder deren Funktion ersetzen. Sie helfen Therapie-assoziierte Nebenwirkungen zu vermeiden, gewähren Zeit für die Erholung des erkrankten Organs, oder stellen, wie das Kunstherz, eine dauerhafte Behandlung des Herzversagens dar. Die MHH ist ein weltweit führendes Zentrum für die Behandlung und Forschung bei Herz- und Lungenversagen. Auch wenn wir bei diesen Erkrankungen bereits heute große Erfolge erzielen, wollen wir diese Therapiekonzepte zum Wohle der Patienten weiter verbessern. Für dieses Ziel haben sich sieben MHH-Kliniken und -Institute zur KFO 311 zusammengeschlossen. In der KFO 311 wollen wir die Effekte der mechanischen Entlastung auf lokale und systemische Pathomechanismen des Herz- und Lungenversagens entschlüsseln. Wir wollen die technischen Systeme nutzen und optimieren, um eine bessere Erholung der Organfunktion bei präterminalem Herz- und Lungenversagen zu erreichen. Allein durch technische Systeme ist eine anhaltende Erholung der Organfunktion oft nicht zu erzielen. Deshalb wollen wir die biologischen Effekte der Entlastung entschlüsseln und neue Protein-basierte, zelluläre oder Wirkstoff-basierte Therapien für das Herz- und Lungenversagen entwickeln.

Unsere Projektpartner

Beteiligte Kliniken und Institute

Klinik für Kardiologie und Angiologie
Direktor: Prof. Dr. J. Bauersachs

Klinik für Pneumologie
Direktor: Prof. Dr. T. Welte

Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie
Direktor: Prof. Dr. A. Haverich

Klinik für Pädiatrische Kardiologie und Pädiatrische Intensivmedizin
Direktor: Prof. Dr. P. Beerbaum

Institut für Molekulare und Translationale Therapiestrategien
Direktor: Prof. Dr. Dr. T. Thum

Klinik für Nuklearmedizin
Direktor: Prof. Dr. F. M. Bengel

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Direktor: Prof. Dr. F. Wacker

Sprecher

Prof. Dr. Johann Bauersachs
Klinik für Kardiologie und Angiologie
Tel.: 0511 532-3841

Fax: 0511 532-5412
ratic.angelina@mh-hannover.de

Leiter

Prof. Dr. Tibor Kempf
Klinik für Kardiologie und Angiologie
Tel.: 0511 532-2229
Fax: 0511 532-3357
kfo311@mh-hannover.de

Koordinatorin

Dr. Dorothee von Witzendorff
Klinik für Kardiologie und Angiologie
Tel.: 0511 532-3597

Fax: 0511 532-5412
kfo311@mh-hannover.de

Unsere Teilprojekte

Teilprojekt 1

Optimierung transienter und permanenter kardiopulmonaler
Unterstützung bei Patienten mit Herz- und Lungenversagen

Das TP1 untersucht in einem gemeinsamen Register prospektiv alle Patienten, die aufgrund eines akuten bzw. terminalen Herz- bzw- Lungenversagens mit einem Unterstützungssystem behandelt werden; hierbei handelt es sich um die extrakorporale Membranoxigenierung (ECMO, veno-arteriell, venovenös), transvasal in den linken oder rechten Ventrikel eingeführte Microaxialpumpen (z.B. Impella) und auch die operativ implantierten ventrikulären Assist-Devices (VAD). Langfristiges Ziel des TP1 ist die Optimierung der medikamentösen und Device-Therapie. Blut- und Gewebeproben der Patienten werden prospektiv gesammelt (Hannover Unified Biobank, HUB) und den anderen Teilprojekten zur Verfügung gestellt. Mit TP1 als dem zentralen Teilprojekt für klinisch-translationale Fragestellungen soll die Verknüpfung der Daten zu der Erkrankung, der Therapie und des Krankheitsverlaufes mit Befunden aus den experimentellen Projekten der KFO 311 erfolgen. Daraus sollen neue therapeutische Ansätze entwickelt und in klinische (Pilot-)studien überführt werden.

Teilprojekt 2

Eisen-regulatorische Proteine bei kardialer Drucküberlastung und Entlastung:
Einfluss auf Linksherzinsuffizienz, reverses Remodeling und Muskelatrophie

Die Leistungseinschränkung bei Herzinsuffizienz ist neben der kardialen Dysfunktion auch Folge einer Muskelatrophie mit verminderter Kraft und Ausdauer. Wir vermuten, dass es bei Herzinsuffizienz zu einer Organ-bezogenen Fehlregulation des Eisenhaushalts im Herz und in der Skelettmuskulatur kommt. Wir untersuchen gewebsspezifische Eisen-relevante Regelkreise im Herzen und in der Skelettmuskulatur bei Herzinsuffizienz. Wir erhoffen uns ein besseres Verständnis des Eisenhaushalts bei Herzinsuffizienz und Entlastungstherapie, weil wir glauben, dass sich hieraus neue therapeutische Ansatzpunkte ergeben könnten.

Projektleiter

Prof. Dr. Tibor Kempf
Curriculum Vitae · Klinik für Kardiologie und Angiologie

Teilprojekt 3

Reverses Remodeling und Recovery bei (prä)terminaler Herzinsuffizienz

Eine anhaltende mechanische Überlastung des Herzens induziert eine maladaptive Hypertrophie, die langfristig in eine Herzinsuffizienz münden kann. Bisherige Untersuchungen zur kardiomyozytären Hypertrophie wurden überwiegend in Rattenkardiomyozyten durchgeführt, sind also nicht unmittelbar auf humane Kardiomyozyten zu übertragen. Mittels Protokollen der AG Zweigerdt wollen wir mit Kardiomyozyten aus humanen pluripotenten Stammzellen ein Zellkulturmodell zur Hypertrophieinduktion und -hemmung etablieren und in einem Hochdurchsatzscreen neue antihypertrophe pharmakologische Wirkstoffe identifizieren. Die AG Wollert hat bislang nicht charakterisierte antihypertrophe Polypeptide entdeckt, die ebenfalls in diesem Modell untersucht werden sollen. Die Effekte pharmakologischer Wirkstoffkandidaten und ausgewählter Peptide wollen wir anschließend unter mechanischer Be und Entlastung in vivo untersuchen. Neben einem besseren Verständnis grundlegender Mechanismen wollen wir so neue Therapieansätze zur Hemmung und Regression maladaptiver Hypertrophie aufzeigen.

Teilprojekt 4

(Prä-)terminales Herzversagen als Folge von Hypertrophie und Atrophie: STAT3-abhängige Regulation von Myosin Heavy Chain Proteinen

Im TP4 soll geklärt werden, inwieweit Entlastungstherapien wie ECMO und VAD über mechanische Reize und systemische Effekte, die Regulation anabolischer und katabolischer Prozesse am Sarkomer, respektive über Veränderungen von nicht-muskulären Myosinen auch metabolische und sekretorische Prozesse in kardialen Zellen beeinflussen. In Voruntersuchungen wurden die nicht-muskulären Myosine Myo5a und –b im Herzen identifiziert, die als molekulare Motoren die kardiale Energiesubstrataufnahme und Recyclingprozesse regulieren. Bei Tumorerkrankungen können STAT3-abhängige Prozesse über metabolische Veränderungen zu kardialer Atrophie führen. Inwiefern diese Regelkreise für Heilungsprozesse unter Entlastungstherapie wichtig sind und wie sich die Heilungsprozesse durch ihre Modulation beeinflussen lassen ist nicht bekannt. Daher soll überprüft werden, wie der STAT3 Signalweg, der miR-199a-5p und Ube2o Regelkreis und die nicht-muskuläre Myosine Myo5a und -b die Erholung des Herzens bei Entlastungstherapie beeinflussen, wobei die Sarkomerhomeostase, der Metabolismus wie auch kardiale und vaskuläre Regenerationsmechanismen im Vordergrund stehen. Ziel dieses Projektes ist ein besseres Verständnis für biologische Prozesse am Herzen während Entlastungstherapien zu erlangen und darüber neue Begleittherapien zu entwickeln, welche die Heilung des erkrankten Myokards unterstützen.

Teilprojekt 5

Humanes iPS-Zell basiertes Herzgewebe als Modell der Herzinsuffizienz und der kardialen Entlastungstherapie: Molekulare Charakterisierung und Identifizierung therapeutischer Strategien

In diesem Teilprojekt wollen wir iPS Zellen von Gesunden und an genetischer Kardiomyopathie erkrankten Patienten zu Kardiomyozyten differenzieren und daraus ein 3-dimensionales bioartifizielles Herzmuskelgewebe (BCT) erstellen. Dieses möchten wir im Bioreaktor (über-) dehnen und gezielt entlasten, um ein in vitro Modell des humanen insuffizienten Myokards und der durch Ventricular Assist Devices (VAD) vermittelten Entlastungs-Therapie zu erhalten. Nach Etablierung dieses Modells wollen wir durch globale Analyse des BCT Transkriptoms und Proteoms bisher unbekannte molekulare Mechanismen der Entlastungtherapie entschlüsseln und anhand gewonnener Erkenntnisse neue zusätzliche therapeutische Strategien entwickeln, um in der Zukunft die Erfolgsaussichten der VAD Therapie zu verbessern.

Teilprojekt 6

Ex-vivo Gentherapie der pulmonalarteriellen Hypertonie mittels therapeutisch funktionalisierter iPS Zell-abgeleiteter Endothelzellen nach Präkonditionierung im ex-vivo lung perfusion system (EVLP)

Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende, gefäßverengende Erkrankung, die in bis zu 60% der Fälle fünf Jahre nach Diagnosestellung zum Tod führt. Die zugrunde liegende Störung betrifft vor allem Zellen der Blutgefäße (Endothelzellen und glatte Muskelzellen) und führt zu erhöhtem Blutdruck im Lungenkreislauf. Anstelle der derzeit verfügbaren medikamentösen Therapien, die lediglich zeitweise die Symptome lindern können, soll in diesem Forschungsprojekt anhand eines Rattenmodels eine neuartige Zelltherapie entwickelt werden, die langfristige Linderung oder Heilung ermöglicht. Durch den Einsatz eines ex-vivo Lungen Perfusions System ist es möglich die erkrankte Lunge aus dem Körper zu entnehmen, eine Behandlung der erkrankten Lunge ex vivo, also außerhalb des Körpers, durchzuführen und die behandelte Lunge zu re-transplantieren. Im vorliegenden Projekt soll ein ex vivo Perfusions System genutzt werden, um einen Austausch des geschädigten Lungenendothels durch funktionelle Endothelzellen, abgeleitet aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, zu erreichen. Ziel ist es, die Lungenfunktion nach Re-Transplantation der behandelten Lunge möglichst vollständig wieder herzustellen.

Teilprojekt 7

Stellenwert der extrakorporalen Membranoxygenierung als Entlastungstherapie der bakteriell induzierten Lungenschädigung (ALI/ARDS)

Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) sind die häufigsten Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP). Schwere Verläufe der Pneumokokken Pneumonie führen häufig zur respiratorischen Insuffizienz und damit zur Beatmungspflichtigkeit für den Patienten. Die zur Beatmung von Pneumonie-Patienten erforderlichen hohen Beatmungsdrücke verursachen ihrerseits massive Schädigungen der alveolarepithelialen Barriere und verschlimmern dadurch den bakteriell induzierten Lungenschaden. Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) hat als kardiopulmonales Unterstützungssystem für kritisch kranke Patienten stark an Bedeutung gewonnen. Im Teilprojekt 7 der klinischen Forschergruppe 311 soll der Stellenwert der ECMO als pulmonale Entlastungstherapie in einem definierten tierexperimentellen Modell des Toxin-induzierten akuten Lungenschadens (ALI/ARDS) evaluiert werden. Wir versprechen uns von diesen Untersuchungen neue Erkenntnisse für den klinischen Einsatz der ECMO beim kritisch kranken Lungen-Patienten.

Teilprojekt 8

Mechanismen und Reversibilität des durch mechanischen Stress induzierten aberranten Remodellings der Idiopathischen Lungenfibrose (IPF)

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine tödlich verlaufende Erkrankung mit einem mittleren Überleben von drei Jahren. Neue Therapieoptionen sind dringend erforderlich. Im Rahmen der IPF kommt es zu einer Destruktion alveolärer Strukturen durch Bildung von Narben- und funktionslosem Ersatzgewebe. Mechanischer Stress ist ein zentraler Pathomechanismus und wesentlich an der Entwicklung der Fibrose beteiligt. Bisher ist der Einfluss von mechanischem Stress auf das fibrotische Gewebe nur unzureichend verstanden und untersucht. Mittels molekularbiologischer, lungenfunktioneller und bildgebender Untersuchungen sollen in diesem Projekt die Folgen von vermehrtem mechanischen Stress auf das fibrotische Gewebe der IPF analysiert werden. Im Zentrum steht hierbei das genauere Verständnis des durch mechanischen Stress aktivierten TGF-β Signalweges und hierbei direkt involvierter Moleküle (CXCR4 und Integrin β6) mit Hilfe von molekularbiologischen Untersuchungen und Positronen-Emissions-Tomographie (PET).

Teilprojekt 9

Einfluss der Long Noncoding RNA H19 auf Entlastung und Reparatur bei kardialem Remodeling

Die therapeutischen Möglichkeiten bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz sind begrenzt. Der Einbau linksventrikulärer Unterstützungssysteme führt zu einem verbesserten Überleben der Patienten, ist jedoch auch mit erheblichen Risiken verbunden. Unter der kardialen Entlastungstherapie erholen sich nur wenige (5%) dysfunktionale Herzen, sodass weitere adjuvante Therapieformen dringend erforderlich sind. Nichtkodierende RNA Moleküle regulieren einen Grossteil des Genoms und können neue therapeutische Zielstrukturen auch für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen. Wir wollen nun eine viral-basierte Therapie entwickeln mit der es möglich sein wird eine bestimmte long noncoding RNA im Myokardgewebe zu exprimieren, um insuffiziente Herzen unter einer Entlastungstherapie schneller wieder funktionell zu regenerieren.

Teilprojekt 10

Molekulare Bildgebung und Modulation von Fibrose und Entzündung bei kardialer Drucküberlastung / Entlastung

Ziel des Projektes ist es, neue, innovative Bildgebungstechniken der Magnetresonanztomografie (MRT) und der Positronenemissionstomografie (PET) zu kombinieren, um nicht-invasiv Gewebsveränderungen am drucküberlasteten Herzen und deren Rückbildung nach Entlastung zu untersuchen. Durch den neu entwickelten kombinierten Bildgebungsansatz sollen Entzündungs- und Fibroseaktivität im Herzen genau gemessen werden. Dadurch werden detaillierte Einblicke in Krankheitsverlauf und Therapieeffekte ermöglicht. Zusätzlich wird am Herzmodell der Effekt einer neuen Radionuklid-basierten Therapie, die die Entzündungs- und Fibroseaktivität im Herzmuskel beeinflusst, getestet. Die Übertragung des innovativen Bildgebungsansatzes in die Klinik sowie enge Kooperationen mit Wissenschaftlern der klinischen Forschergruppe sind geplant.

 

Koordinationsprojekt

Projektleiter

Prof. Dr. Johann Bauersachs
Curriculum Vitae · Klinik für Kardiologie und Angiologie

Prof. Dr. Tibor Kempf
Curriculum Vitae · Klinik für Kardiologie und Angiologie

Transferprojekt

Chirurgische Rekonstruktion und Rekonstitution bei intraktabler koronarer Herzkrankheit – Entwicklung eines ex vivo Modells am entlasteten Herzen
unter Anwendung des Organ Care Systems (OCS)

Das Transfer-Projekt hat zum Ziel, ein ganzheitliches Konzept der Therapie der ischämischen Kardiomyopthie am entlasteten, ex vivo-perfundierten Herzen zu entwickeln. Dazu gehört die ubiquitäre Entkalkung der Gefäßstrombahn, eine Besiedelung der Gefäßoberflächen mit Endothelzellen, die Unterstützung der Gefäßneubildung über Progenitorzellen und eine Implantation von neuen Herzmuskelzellen. Als Basis dienen sog. induzierte, pluripotenten Stammzellen (iPSCs). Das Verfahren wird getragen von der Weiterentwicklung des Organ Care Systems (OCS Heart) der Firma Transmedics für die therapeutische ex vivo-Perfusion. Das System wird für die notwendigen mikrochirurgischen Techniken, die Zellbehandlung und die funktionelle und molekulare Diagnostik optimiert. Die Entwicklung der Plattform und Techniken wird von Analysen des simulierten, akuten Herzversagens begleitet.

Unsere News

Sechs Millionen Euro für Klinische Forscher | MHH Info

Unsere Veranstaltungen

Aktuell sind keine Termine vorhanden.

Vergangene Veranstaltungen

Grundkurs Herzinsuffizienz, DGKAKADEMIE

Grundkurs Herzinsuffizienz, DGKAKADEMIE

 

Wissenschaftliche Leitung
Prof. Dr. Johann Bauersachs

Prof. Dr. Tibor Kempf

PD Dr. Philip W. J. Raake

Datum
Donnerstag, 22. Juni 2017 - Freitag, 23. Juni 2017
08:30 - 17:00 Uhr bzw. 08:00 - 15:30 Uhr

 

Veranstaltungsort
Medizinische Hochschule Hannover

Gleichstellungsbüro Workshop

Gleichstellungsbüro Workshop "At a conference - Poster and Self-Presentation"

 

Leitung
Dr. Karin Bodewits

Datum
Montag, 15. Mai 2017
17:00 Uhr

 

Veranstaltungsort
Medizinische Hochschule Hannover

Retreat

Leitung
Prof. Dr. med. Johann Bauersachs
Prof. Dr. med. Tobias Welte
Prof. Dr. med. Axel Haverich
Prof. Dr. med. Tibor Kempf

Datum
Samstag, 06. Mai 2017
Ganztägig

 

Veranstaltungsort

Medizinische Hochschule Hannover


Das Retreat wurde erfolgreich abgeschlossen.

Cardiopulmonary Lecture Series (KFO 311)
  • Peripheral serotonin as novel drug target for pulmonary hypertension and other diseases Prof. Dr Michael Bader Max-Delbrück-Centrum, Berlin.

 

Leitung
Prof. Dr. Georg Hansmann
Prof. Dr. Johann Bauersachs
Prof. Dr. Tibor Kempf

Datum
Donnerstag, 15. Dezember 2016
16:00 Uhr

Veranstaltungsort
Pädiatrisches Forschungszentrum (PFZ)
Gebäude J10
Seminarraum EG (S0)

KFO 311 – Internes Treffen
  • kurzer Bericht jedes Teilprojekts

 

Leitung
Prof. Dr. Johann Bauersachs
Prof. Dr. Tibor Kempf

Datum
Dienstag, 13. Dezember 2016
16:00 Uhr

Veranstaltungsort
Gebäude K5 · Ebene 02
Raum 2370 · Knoten D
Seminarraum 30

Special Lecture KFO311
  • A translational, clinical talk on acute heart failure, Prof. Alexandre Mebazaa

 

Leitung
Prof. Dr. Johann Bauersachs
Prof. Dr. Tibor Kempf

Datum
Montag, 12. Dezember 2016
17:00 Uhr

Veranstaltungsort
Hörsaal H
HO-1110

Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Str. 1

30625 Hannover

 

Tel. +49-511-532-8129

Fax +49-511-532-18561