(Prä-)terminales Herz- und Lungenversagen: mechanische Entlastung und Reparatur

 

2. Förderperiode der KFO311

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat bei ihrer Begutachtung die exzellenten Ergebnisse unserer Klinischen Forschungsgruppe (KFO) 311 hervorgehoben und fördert unsere Arbeit für weitere drei Jahre mit mehr als sechs Millionen Euro.

 

Unser Verbund, in dem neun Kliniken und Institute der MHH gemeinsam forschen, entwickelt Behandlungsstrategien und reparative Therapien für Patienten mit schweren Herz- und Lungenkrankheiten. Ziel ist es, die mechanische Entlastung weiterzuentwickeln und zudem neue reparative Therapien zu identifizieren, die der Erholung der Organe Herz und Lunge dienen.

Mit den Ergebnissen der ersten Förderperiode sind wir auf einem sehr guten Weg und wollen diese Ansätze nun zu Therapien für unsere Patienten weiterentwickeln. Die schlechte Prognose dieser Patienten soll sich nachhaltig verbessern, ihr Leben verlängert und ihre Lebensqualität gesteigert werden.

Konkret möchten wir in der 2. Förderperiode (i) die biologischen Effekte der mechanischen Entlastung sowie die Pathomechanismen der Gewebereparatur bei akutem und (prä-)terminalem Herz- und Lungenversagen besser verstehen, (ii) neue reparative Therapieansätze in Modellorganismen definieren und bereits identifizierte Therapiestrategien in Richtung klinische Anwendung translatieren und (iii) die Entlastungstherapie im Patienten evidenzbasiert weiterentwickeln. Strukturell bündelt die KFO311 die kardiologische, pneumologische, herz-/thoraxchirurgische und pathologische Expertise sowie die Erfahrung in der multimodalen Bildgebung im experimentellen und klinischen Bereich an der MHH. Die KFO311 profitiert von ihrer Vernetzung mit exzellenten assoziierten Instituten und den zentralen Einrichtungen und Core Units der MHH für präklinische Forschung und klinische Studien. Weiterhin fördern wir den akademischen Nachwuchs in Klinik mit strukturierten Programmen in der MHH.

Die Projekte der KFO 311

 

Teilprojekt 1

Optimierung transienter und permanenter kardiopulmonaler
Unterstützung bei Patienten mit Herz- und Lungenversagen

Das TP1 möchte die Datenbank/Biomaterialbank von Patienten mit Herz- und Lungenversagen in der 2. Förderperiode ausbauen, Herzproben (VAD/HTx) sammeln und die Entwicklung von Scores zur Prädiktion des Kurz- bzw. Langzeit-Outcomes von Patienten mit (prä-)terminalem Herz- und Lungenversagen fokussieren.

Zusammen mit TP2 soll das DETECT-ID Register mit parallelen Skelettmuskelbiopsien zur Bestimmung des skelettmuskulären Eisenmangels im Vergleich zum Herzmuskel und zu zirkulierenden Eisenparametern fortgeführt werden. Außerdem werden durch kontinuierliche Messung des PA-Druckes bei LVAD-Patienten mittels Cardio-Mems System LVAD Einstellungen weiter optimiert. In der randomisierten DanGer-Shock-Studie zur Impella-Pumpe beim Myokardinfarkt mit kardiogenem Schock werden zusätzliche Analysen zur Effektivität der mechanischen Entlastung durchgeführt.

Teilprojekt 2

Kardialer und skelettmuskulärer Eisenmangel bei akuter Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiomyopathie: Pathomechanismen und Therapie

In der 2. Förderperiode wird in den LV-Endomyokardbiopsien des DETECT-ID Registers untersucht, wie der kardiale Eisenhaushalt bei Herzinsuffizienz reguliert ist. Zudem soll die Funktion isolierter humaner Kardiomyozyten aus DCM-Herzen mit und ohne Eisenmangel charakterisiert werden. Es ist geplant die Bedeutung und therapeutische Konsequenz eines kardialen Eisenmangels in einem neu entwickelten kardiogenen Schockmodell in der Maus zu untersuchen. Zudem untersuchen wir, welche Bedeutung ein Eisenmangel der Sklettmuskulatur für die Entwicklung und den Progress einer Herzinsuffizienz hat.

Teilprojekt 3

Brick1 als Wachstumsfaktor: Reparatur und Adaptation nach Herzinfarkt und bei Herzinsuffizienz

In der 2. Förderperiode werden die endogene Funktion, die Wirkmechanismen und das therapeutische Potenzial von Brick1 untersucht. Weiterhin soll in loss-of-function und gain-of-function Ansätzen die Funktion von Brick1 beim Herzinfarkt und bei Herzhypertrophie/-insuffizienz analysiert werden. Wir möchten herausfinden, wie Brick1 aus myeloiden Zellen freigesetzt wird und über welche Mechanismen es seine biologischen Effekte vermittelt. Ziel ist es, ein quantitatives massenspektrometrisches Assay zu entwickeln, um Brick1 im Blut von Mäusen und Patienten mit Herzinfarkt bzw. Herzinsuffizienz zu messen. Schließlich soll in Mäusen das therapeutische Potenzial von Brick1 nach Herzinfarkt, bei Herzinsuffizienz und in einem neu entwickelten kardiogenen Schockmodell untersucht werden.

Teilprojekt 4

Molekulare Mechanismen und Therapiekonzepte bei peripartalem Herzversagen

Ziel ist es, ein besseres Verständnis für biologische Prozesse am Herzen bei peripartalem Herzversagen zu erlangen und darüber neue Strategien zur Prävention, zur Diagnose und für effizientere und personalisierte Therapiekonzepte zu entwickeln. Dabei stehen genetische Faktoren und ihr Einfluss auf Interaktionen mit dem Dopamin-Rezeptorsystem, der Ca2+-Sensitivität und der verschiedenen Adenylatzyklasen bei PPCM im Vordergrund. Ebenfalls soll untersucht werden, inwieweit auch das gehäufte Krebsrisiko relevant für die Pathophysiologie der PPCM ist. Dabei liegt der Fokus auf Spätfolgen von Krebstherapien sowie dem Einfluss systemischer Krebsmutationen insbesondere im kardialen DNA Damage Response (DDR) System und wie sich diese auf die verschiedenen PPCM Therapiekonzepte auswirken.

Teilprojekt 6

Ex vivo Zelltherapie der PAH mittels hiPSC abgeleiteter Endothelzellen im SuNx-Rattenmodell und Etablierung eines organspezifischen BMPR2-Knockout-Tiermodells in der Ratte

Ziel des Projektes ist die vollständige Etablierung eines kurativen PAH-Therapiekonzeptes, basierend auf dem Austausch des in der PAH dysregulierenden Pulmonalendothels durch (funktionalisierte) Endothelzellen, abgeleitet aus humanen induzierbaren pluripotenten Stammzellen in einem ex vivo Lungenperfusions-System (EVLP). Dieser zelluläre ex vivo Therapieansatz wird an dem in der 1. FP etablierten Sugen/Normoxie PAH-Modell der athymischen Ratte evaluiert. Zusätzlich wird ein lungenendothel-spezifisches BMPR2-Knock-Out (KO)-Modell in der Ratte etabliert, um einen wesentlichen genetischen Faktor der PAH-Entwicklung, loss-of-function Mutationen im BMPR2 Gen, die bei über 70 % der Patienten mit familiärer PAH vorliegen, besser abbilden zu können. Das neue Tiermodel wird ebenfalls verwendet, um das zelluläre Therapiekonzept zu evaluieren und klinisch relevantere Daten zu generieren.

Teilprojekt 7

Auswirkung der kurz- und langfristigen ECMO-Behandlung auf die kardiopulmonale Regeneration und zerebrale Funktion bei Herz- und Lungenversagen im Mausmodell

Intensivmedizinische Beatmungsregime erreichen bei vorbestehender pulmonaler Schädigung häufig keine suffiziente Oxygenierung des Blutes, sodass sich in den letzten Jahren zunehmend die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) als Therapie der respiratorischen Insuffizienz bei akuter Lungenschädigung etabliert hat.

In der 2. Förderperiode des TP7 sollen klinisch bislang unzureichende Aspekte der ECMO-Therapie im Mausmodell der VV- und VA-ECMO beleuchtet werden. Es soll geklärt werden, welchen Stellenwert die ECMO bei der klinisch zu beobachtenden Reduktion beatmungsassoziierter Infekte bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz hat. Zum anderen soll untersucht werden, welchen Einfluss die ECMO auf die kognitiven Leistungen des Patienten hat.

Teilprojekt 9

Rolle einer Long-Noncoding RNA bei Entlastung und Reparatur während des kardialen Remodelings

Der Fokus in der 2. FP des TP9 liegt auf der Übertragung der Vorergebnisse auf ex-vivo humane Modellsysteme, sowie auf das Schwein als Großtiermodell zur Untersuchung des therapeutischen Potenzials einer lncRNA bei kardialer Be- und Entlastung. Es sollen Effekte einer lncRNA-Inhibition im „Organ Care System“ getestet werden, um anschließend die bestmögliche Therapie bei Be- und Entlastung in einem Operationsverfahren zu gewährleisten. In humanen Fibroblasten wird der zuvor identifizierte Mechanismus validiert werden und durch spezifische ChiP-Seq und ATAC-Seq Experimente, sowie Promotor-Analysen vertieft. Letztendlich soll durch eine Therapiekombination im TAC Mausmodell neue Zielstrukturen identifiziert werden.

Teilprojekt 10

Molekulare Bildgebung und Modulation von Fibrose und Entzündung bei kardialer Drucküberlastung / Entlastung

In Teilprojekt 10 werden quantitative bildgebende Techniken der Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronen-Emissionstomographie (PET) kombiniert, um biologische Veränderungen im überlasteten und entlasteten Herzen sowie deren systemische Effekte im gesamten Organismus nicht invasiv zu erfassen. Durch den multimodalen Ansatz werden verschiedene Mechanismen der Entzündung und Fibrose auf Gewebsebene seriell charakterisiert. Die Ergebnisse werden zur Steuerung gezielter molekularer Therapien und zur Ermittlung des Behandlungserfolges eingesetzt („image-guided therapy“). Zudem werden Grundlagen für eine erfolgreiche klinische Translation geschaffen, indem die Übertragbarkeit der im Mausmodell generierten Hypothesen an humanen Gewebeproben insuffizienter Herzen überprüft wird.

 

Transferprojekt

Ex vivo Therapie der ischämischen Kardiomyopathie unter Verwendung regenerationsfähiger biologischer Patchmaterialien

Basierend auf Vorerfahrungen mit dem OCS Herz und Vorarbeiten zur Biofunktionalisierung von Fremdoberflächen werden im Transferprojekt hochverdichtete Fibrin- und Spinnenseide-Konstrukte als Matrix für neue Patchmaterialien getestet. Diese werden nach in vitro Etablierung geeigneter Endothelialisierungsprotokolle in einem ex vivo Perfusionsmodell (Organ Care System) des Herzens mit Endothelzellen besiedelt. Biokompatibilität, Thrombogenizität und mechanische Festigkeit werden gegenüber kommerziell verfügbaren Kontrollmaterialien geprüft. Die Retention der eingesetzten Zellen wird unter Koronarperfusion evaluiert. In einer finalen Stufe werden ex vivo-behandelte Herzen im Tiermodell retransplantiert und funktionell analysiert.

Zusatzprojekt

Pathologieplattform für Herz- und Lungengewebe und Liquid Biobanking

In der 2. Förderperiode profitiert die KFO311 von einer bereits etablierten und einzigartigen Infrastruktur für die schnelle Verarbeitung von frischem menschlichen Gewebe und Körperflüssigkeiten sowie dem Biobanking und der Langzeitlagerung. Schnell verfügbares, von Experten beurteiltes und äußerst wertvolles Gewebe von menschlichen und tierischen Herzen und Lungen sowie standardisierte Flüssigproben werden generiert und damit ein Mehrwert für die der KFO311 angehörigen Forschungsgruppen erzielt.

Um einen umfassenden Überblick über verfügbare Proben und Probenqualität zu ermöglichen, wird eine Proben-Plattform implementiert, in welcher alle Proben sichtbar sind.

 

Projektleiter

Prof. Dr. Thomas Illig 
Hannover Unified Biobank

Prof. Dr. Danny Jonigk
Institut für Pathologie

Koordinationsprojekt

Projektleiter

Prof. Dr. Johann Bauersachs
Curriculum Vitae · Klinik für Kardiologie und Angiologie

Prof. Dr. Tibor Kempf
Curriculum Vitae · Klinik für Kardiologie und Angiologie

Koordinatorin

Anna Katharina Schröder, M.Sc.
Klinik für Kardiologie und Angiologie